骨科、风湿免疫科等科室的医生们常遇到一类特殊患者：他们深受骨关节炎等疾病带来的关节疼痛折磨，但同时又伴有胃病史或胃肠敏感问题。使用止痛药担心伤胃，不用药又疼痛难忍——这种两难困境不仅严重影响患者的生活质量，也给临床治疗带来挑战。

非甾体抗炎药（NSAIDs）作为抗炎镇痛的常用药物，其疗效已得到广泛认可，但其潜在的胃肠道风险一直是临床关注的重点，尤其对于合并胃部疾病的患者。 为帮助这类患者寻找更安全的解决方案，接下来我们将从药物作用机制、临床研究证据到具体用药策略，系统解析选择性COX-2抑制剂如何在有效镇痛的同时兼顾胃肠道保护，从而提供更优的治疗选择。

卢敏辉 主治医师

硕士研究生，解放军总医院第四医学中心风湿免疫科主治医师。

从事风湿免疫工作11年，擅长类风湿关节炎，强直性脊柱炎，系统性红斑狼疮等疾病诊疗，发表相关专业文章10余篇，第一作者发表SCI论文2篇，参编专著2部。

学术任职：中华志愿者协会中西医结合分会 青年委员。

NSAIDs的“双刃剑”效应：

镇痛与胃肠损伤的矛盾

非甾体抗炎药（NSAIDs）因化学结构中不含激素特有的甾环而得名，目前已成为骨科、肿瘤、风湿免疫病等领域缓解疼痛、控制炎症的基石药物。其作用机制主要是通过抑制环加氧酶（COX）的活性，减少前列腺素合成，从而发挥抗炎、镇痛、解热作用。

然而，前列腺素对胃肠道黏膜具有重要的保护作用——它能促进黏液和碳酸氢盐分泌，维持黏膜血流，增强黏膜的防御能力。当COX被抑制时，前列腺素合成减少，黏膜的防御机制被削弱，这就为胃肠道损伤埋下了隐患。

临床数据显示，NSAIDs所致的胃肠道损伤风险不容忽视：

● 服用NSAIDs的患者中，胃溃疡发生率为12%~30%，十二指肠溃疡发生率为2%~19%，其发生胃溃疡和十二指肠溃疡的风险分别是普通人群的40倍和8倍左右。

● 长期使用NSAIDs的患者中，70%存在小肠炎症，30%有糜烂或溃疡。

● 虽然下消化道（小肠、结肠或肛门）出血事件相对罕见，但其发生率仍约为上消化道出血事件的1/3。

更值得警惕的是，NSAIDs所致的消化道溃疡在临床上多无症状，部分患者以上消化道出血为首发症状，表现为贫血、黑便或大便潜血阳性，严重者可出现呕血。这就意味着，患者可能在毫无察觉的情况下已经发生了胃肠道损伤。因此，对于长期服用NSAIDs的患者，动态监测血红蛋白和粪便隐血至关重要，这有助于早期发现无症状溃疡及溃疡出血，及时干预以避免严重后果。

COX同工酶的差异：

传统NSAIDs与选择性COX-2抑制剂

的本质区别

环加氧酶（COX）存在两种同工酶——COX-1和COX-2，它们在体内的分布和功能存在显著差异：

● COX-1为结构酶，主要存在于胃黏膜、血小板、肾脏等组织中，参与维持胃肠道黏膜完整性、调节血小板功能和肾脏血流等生理过程，其催化生成的前列腺素对胃黏膜具有保护作用。

● COX-2为诱导酶，正常生理状态下在多数组织中表达量较低，当机体受到炎症刺激时，在炎症部位（如关节滑膜）大量表达，催化生成的前列腺素介导炎症反应和疼痛感受。

传统NSAIDs药物（如双氯芬酸等）对COX-1和COX-2缺乏选择性，在抑制COX-2发挥抗炎镇痛作用的同时，也会显著抑制COX-1，导致保护性胃前列腺素合成减少，从而可能损伤胃黏膜。

选择性COX-2抑制剂（如塞来昔布、依托考昔等）则通过精准靶向COX-2，在有效抑制炎症部位前列腺素合成的同时，对COX-1的抑制作用较弱，从而减少对胃黏膜保护机制的干扰。这种选择性作用机制，使其在保持与传统NSAIDs相当的抗炎镇痛效果的同时，显著降低了胃肠道不良事件的风险。

多项随机对照试验（RCT）和荟萃分析的结果均证实了这一点：选择性COX-2抑制剂在改善骨关节炎等疾病引起的疼痛和炎症方面与传统NSAIDs疗效相当，但胃溃疡、胃出血等胃肠道不良反应的发生率显著更低。

胃肠道损伤的高危因素

与风险评估

并非所有使用NSAIDs的患者都会发生胃肠道损伤，其风险受到多种因素的影响。临床实践中，准确评估患者的胃肠道损伤风险，是制定个体化用药方案的前提。根据现有研究和指南，NSAIDs相关胃肠道损伤的危险因素主要包括：

● 年龄>60岁：随着年龄增长，胃肠道黏膜的修复能力下降，对药物损伤的耐受性降低。

● 使用大剂量NSAIDs：药物剂量与胃肠道损伤风险呈正相关，高剂量使用时风险显著增加。

● 联合用药：同时使用小剂量阿司匹林（抗血小板作用）、糖皮质激素（增加胃肠道刺激）或抗凝剂（增加出血风险），会显著叠加胃肠道损伤风险。

● 既往消化道溃疡病史：有过溃疡病史的患者，再次发生损伤的概率明显高于无病史者。

● 共存疾病：尤其是心血管疾病、肾脏疾病等，可能影响胃肠道血流或黏膜修复功能。

● 幽门螺杆菌（HP）感染：HP感染是NSAIDs相关消化道溃疡的独立风险因素，两者协同作用会显著增加溃疡及出血风险。

● 吸烟：吸烟会减少胃黏膜血流，削弱黏膜防御功能，增加损伤风险。

对于计划长期使用NSAIDs的患者，在用药前应进行全面的风险评估，包括详细询问病史、进行HP检测等。若HP检测结果呈阳性，应先接受HP根除治疗，以降低后续NSAIDs治疗中的胃肠道损伤风险。

个体化用药策略：

从风险分层到联合治疗

美国胃肠病学会（ACG）指南根据患者的胃肠道损伤风险等级，提出了针对性的用药建议，为临床实践提供了明确指导：

1. 高危人群

对于胃肠道损伤高危者（如存在多种危险因素叠加），指南建议谨慎采用NSAIDs治疗，最佳处理方式是避免使用NSAIDs。若因病情需要必须使用，可考虑选择性COX-2抑制剂联用质子泵抑制剂（PPI）；必要时，可在PPI基础上联用黏膜保护剂，通过多重机制降低胃肠道损伤风险。

2. 中危人群

胃肠道损伤中危者（如存在1-2个危险因素），可单独接受选择性COX-2抑制剂治疗，或选择传统NSAIDs联用黏膜保护剂。这两种方案在镇痛效果和胃肠道安全性方面均可取得较好的平衡。

3. 低危人群

对于胃肠道损伤低危者（无明显危险因素），传统NSAIDs或选择性COX-2抑制剂均可作为选择，临床可根据患者的具体情况（如药物耐受性、经济因素等）灵活选用。

此外，无论患者风险等级如何，在NSAIDs治疗过程中，都应注意以下几点：

● 尽量选择最低有效剂量，避免大剂量用药。

● 缩短用药疗程，在控制症状的前提下尽早减量或停药。

● 定期监测胃肠道症状及相关指标（如血红蛋白、粪便隐血），以便早期发现异常并及时处理。

胃肠道保护药物的合理应用：

PPI与黏膜保护剂的协同作用

质子泵抑制剂（PPI）能高效抑制胃酸分泌，可协助降低传统NSAIDs使用者胃和十二指肠溃疡及并发症风险，促进溃疡愈合，提高治疗依从性，但长期应用（>8周）可能增加难辨梭状芽孢杆菌感染、社区获得性肺炎、胃癌和慢性肾病等风险。

黏膜保护剂分外源性和内源性，外源性如硫氢键类等，通过促进黏液分泌和增加碳酸氢盐保护黏膜；内源性如替普瑞酮等，通过稳定细胞膜、改善黏膜血流等增强黏膜防御修复能力，且对小肠黏膜可能有保护作用。临床需依患者情况选择，并合理与NSAIDs搭配。

结语

对于有胃病史和胃肠敏感的骨关节炎患者，镇痛治疗与胃肠道保护并非不可调和的矛盾。选择性COX-2抑制剂通过独特的作用机制，在有效抗炎镇痛的同时，显著降低了胃肠道不良事件的风险，为临床实现“治疗与保胃平衡”提供了有力武器。

在临床实践中，医生应根据患者的胃肠道损伤风险等级，制定个体化的用药方案，合理联用PPI或黏膜保护剂，并加强对患者的长期监测和管理。同时，患者也应提高对药物不良反应的认识，积极配合治疗，才能在有效控制关节疼痛的同时，最大限度地保护胃肠道健康，提高生活质量。

参考文献

1.   国家风湿病数据中心,中国系统性红斑狼疮研究协作组. 非甾体消炎药相关消化道溃疡与溃疡并发症的预防与治疗规范建议[J]. 中华内科杂志,2017,56(1)：81-85.DOI:10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2017.01.021

2.   Lanza  FL ，CHan  FK ，Quigley  EM.  Guidelines  for  prevention  of  NSAID-related ulcer complications[J]. Am J Gastroenterol，2009， 104（3）：728-738. DOI：10. 1038/ajg.2009.115.

3.   Bjarnason   I，Scarpignato   C，Holmgren   E，et   al.   MecHanisms  of  damage to tHe gastrointestinal tract From nonsteroidal anti-inflam- matory  drugs[J].  Gastroenterology，2018，154（3）：500-514.  DOI： 10. 1053/j.gastro.2017.10.049.

4.   Russell RI.  Non-steroidal anti-inflammatory drugs and gastroin-testinal damage-problems and solutions [J].   postgrad   Med   J， 2001，77（904）：82-88. DOI：10. 1136/pmj.77.904.82.

5.   van    Durme    CM，WecHalekar   MD，Landew6    RB，et    al.   Non- steroidal  anti-inflammatory  drugs  for  acute  gout  [J].   CocHrane Database Syst Rev，2021，12（12）：CD010120.

6.   中华医学会消化病学分会. 2020年年中国胃食管反流病专家 共识[J]. 中华消化杂志，2020，40（10）：649-663. DOI：10.3760/ cma.j.cn311367-20200918-00558.

7.   中华医学会消化病学分会胃肠激素与黏膜屏障学组. 胃肠道黏 膜保护临床专家共识（2021年，福州）[J]. 中华消化杂志，2021，41

8.   Lanza  FL ，CHan  FK ，Quigley  EM.  Guidelines  for  prevention  of  NSAID-related ulcer complications[J]. Am J Gastroenterol，2009， 104（3）：728-738. DOI：10. 1038/ajg.2009.115.

作者：卢敏辉 解放军总医院第四医学中心风湿免疫科主治医师